حلال های آلی در صنعت داروسازی

حلال هاي آلي به طور گسترده در صنعت توليد مواد دارويي استفاده مي شود به طوريكه صنعت داروسازي از بزرگترين صنايع مصرف كننده حلال هاي آلي در دنيا و در ايران به حساب مي آيد. اين حلال ها به طور معمول در مراحل مختلف توليد مواد دارويي حضور دارند. حلال هاي آلي بايد پس از اتمام فرايند توليد از محصول نهايي، بر اساس استاندارد هاي موجود جدا شود اما به دليل موانع فيزيكي و شيميايي امكان جداسازي كامل حلال از دارو وجود ندارد. حلال باقي مانده در بافت دارو  Residual solvents) RS) ناميده مي شود. به دليل سمي بودن اكثر حلال هاي آلي، توليد كنندگان مواد اوليه يا ماده دارويي موثر بايد در طي فرايند خود شرايط به حداقل رساندن حلال موجود در محصول را فراهم آورند. حلال هاي آلي همچنين ممكن است در اثر حضور بيش از حد در بافت دارو موجب از بين رفتن اثر دارو يا تبديل شدن آن به ماده سمي نيز بشود؛ لذا دستورالعمل هاي مشخصي در فارماكوپياو ICH یا (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) جهت مشخص نمودن حدود حضور اين حلال ها در محصولات دارويي چاپ شده است.

حلال هايي كه در صنعت داروسازي استفاده مي شوند بر اساس سميت و حدود قابل استفاده در مواد دارويي به چهار دسته تقسيم مي شوند؛

دسته اول؛ دسته اول حلال هاي بسيار سمي، سرطان زا و مخرب محيط زيست هستند. اين حلال ها را نبايد در توليد مواد دارويي استفاده نمود مگر اينكه هيچ روش ديگري براي سنتز، استخراج يا شست و شو وجود نداشته باشد و امكان جداسازي حلال از محصول نهايي فراتر از استاندارد هاي موجود امكان پذير باشد. اين مواد در جدول شماره ۱ ليست شده اند.

دسته دوم؛ اين دسته از حلال ها تنها در مقياس هاي تعيين شده توسط استانداردها قابل استفاده اند اما به طور معمول در تحقيقات بر روي اين حلال ها، ميزان سميت و سرطان زا بودن اين حلال ها در بازه هاي مختلف مورد شك است لذا در استفاده از اين حلال ها بايد تا جايي كه ممكن است حتي از استاندارد هاي موجود نيز فراتر رفته و محصول نهايي را خالص تر بدست آورد. جدول ۲ نشان دهنده ليست اين حلال هاست.

دسته سوم؛ اين دسته از حلال ها مجوز حضور در مواد دارويي را به طوريكه تا حداكثر ميزان ۵۰ ميلي گرم در روز به بدن برسد را دارد. اين دسته از حلال هاي آلي سميت كمتري دارند و به مقدار زياد به عنوان حلال هاي استخراج، شستشو، بسته بندي، رطوبت زدايي و … استفاده مي شوند. در جدول ۳ ليست اين حلال ها بر اساس گروه عاملي تقسيم بندي شده اند.

دسته چهارم؛ اين حلال هاي آلي هيچ داده سم شناسي معتبري منتشر نشده است لذا شركتهايي كه بر اساس تحقيقات خود به نتيجه قاطع استفاده از اين حلال ها رسيده اند بايد دلايل علمي واقعي و تحقيقي در جهت تشخيص حدود باقي مانده حلال مورد نظر در محصول نهايي آماده مصرف به مراجع تاييد كننده ارائه نمايند.

سنتز يك ماده موثر دارويي (Active pharmaceutical ingredient) يا به اختصار API به طور كلي در چهار مرحله انجام مي گردد؛

1- واكنش ۲-جداسازي ۳-خالص سازي ۴-خشك كردن

در فرايند سنتز مواد دارويي نوع حلال استفاده شده و گريد حلال مورد نظر تأثير بسزايي در راندمان توليد و خلوص محصول نهايي دارد؛ لذا انتخاب نوع حلال، مخلوط حلال ها و گريد يا خلوص حلال اهميت فراواني دارد.

كاربردهاي حلال هاي آلي در سنتز API شامل انحلال(استفاده به عنوان محيط واكنش) و استخراج و كريستاليه كردن(خالص سازي) يا به عنوان واكنشگر يا كاتاليزور واكنش مي شود. همچنين در تقطير آزئوتروپيك يا تقطير استخراجي به عنوان ماده مياني به مخلوط افزوده مي شوند. بيشترين كاربرد حلال هاي آلي اما انحلال واكنشگرهاي حاضر در واكنش است. حلال ها قابليت شكستن پيوندهاي بين كريستالهاي جامدات را داشته و باعث افزايش واكنش پذيري آنها مي شود. با تغييرات جزئي در تركيب درصد حلال هاي سنتز مواد دارويي مي توان نرخ و سرعت واكنش و به تبع گزينش پذيري واكنش را تنظيم كرد؛ به همين دليل است كه تحقيقات زيادي بر روي خاصيت حلال هاي آلي و رفتار آنها در فرايند هاي شيميايي و بخصوص دارويي انجام شده است.

مرحله بعد از واكنش API مرحله استخراج است كه در آن ماده دارويي سنتز شده در تماس با حلال آلي مشخصي قرار مي گيرد كه باعث حل شدن آن و جدا شدن آن از ناخالصي هاي ايجاد شده بر اثر واكنش يا ناخالصي هاي واكنش نداده مي شود. بر مبناي اينكه ماده دارويي موثر توليد شده چه خواص فيزيكي و شيميايي از جمله قطبيت، نقطه جوش، نقطه ذوب، ساختار كريستال و … دارد حلال استخراج متفاوت خواهد بود. حلال هاي كتوني، اتري، استري و الكلي و همچنين حلال هاي هالوژن دار همچون دي كلرو متان و حلال هاي نيتروژن دار آروماتيك همچون آنيلين به وفور در فرايند استخراج مواد معدني دارويي استفاده مي شوند. در استخراج مواد دارويي از محيط هاي بيولوژيك تخميري استفاده از الكلها، آروماتيك ها و استون مرسوم تر است.

در فرايند استخراج مواد دارويي معدني، كنترل خواص كريستال همچون ساختار و اندازه اهميت بسزايي دارد بخصوص در مواردي كه اين خواص تعيين كننده كيفيت محصول باشد. اكثر مواد دارويي در فرايند استخراج از حلال هاي مختلف ساختار هاي مختلفي بدست مي دهند كه مزيد بر دليل انتخاب مناسب حلال يا حلالهاي استخراج است. پس از استخراج، جامدات رسوب كرده با فيلتراسيون جدا شده و خشك مي شوند. حلال باقي مانده بايد جهت بسته بندي به تانك هاي حاوي ضايعات منتقل شود.

ضايعات حلال هاي آلي حاصل از فرايندهاي توليد و خالص سازي مواد دارويي موثر؛

در فرايند هاي سنتز مواد دارويي كه حلال آلي به عنوان واكنشگر، كاتاليزور يا به عنوان محيط واكنش استفاده مي شود معمولاً حلال بصورت خالص به رآكتور ها تزريق مي گردد و به ندرت قبل از واكنش جهت منظور خاصي فرموله مي گردد؛ به همين دليل اين حلال ها ناخالصي هاي پيش بيني نشده اي پس از اتمام فرايند دارند كه حاصل از واكنشگر هاي واكنش نداده، محصولات جانبي، آب، مواد رنگي و جامدات فيلتر نشده است. اين حلال ها بطور عمده از دسته حلال هاي جدول شماره ۳ هستند كه هر كدام استاندارد هاي خاص خود را در ذخيره سازي، پمپاژ و بسته بندي دارند كه در تعامل با اين حلال ها بايد رعايت گردد. به طور معمول حلال هاي از اين دست توسط شركت دارويي بازيافت نمي شود چرا كه ناخالصي هاي موجود بخصوص واكنشگر هايي كه ممكن است در فرايند بازيافت جدا نشوند در استفاده مجدد موجب كاهش شديد راندمان توليد مي شوند. همچنين اين حلال ها در اكثر مواقع با فرايند هاي مرسوم بازيافتي به استاندارد هاي لازم براي توليد به عنوام ماده اوليه دارو نمي رسند. همچنين بازيافت حلال ها در محيط كارخانه داروسازي ممكن است ريسك آتش سوزي، انفجار و ايجاد آلودگي در محيط را افزايش دهد لذا فروش ضايعات يا بازيافت بصورت خدماتي توسط شركتهاي ريكاوري حلال مناسب تر است.

حلال هايي كه به عنوان حلال استخراج استفاده مي شوند معمولاً بصورت غير حلال به مخلوط واكنش اضافه شده، در حلال حل مي شود و باعث رسوب دادن ماده موثره بصورت كريستال مي شود يعني حلال استخراج به حلال واكنش با ناخالصي هايش اضافه مي شود. مثال هاي متعددي از اين مخلوط ها در فرايندهاي داروسازي وجود دارد همچون استفاده از متانول يا تتراهايدروفوران در استخراج متادون، سلكوكسيب و بروفن از تولوئن

بازيافت حلال هاي ضايعاتي صنعت داروسازي؛

همانطور كه بيان شد حلال هاي آلي ضايعاتي داروسازي بصورت عمده مخلوطي از حلال هاي آلي هستند كه در بسياري موارد حاوي آب نيز هستند. علاوه بر اين بازيافت حلال هاي ضايعات داروسازي منجر به استفاده مجدد حلال در همان كاربرد قبلي نمي شود چرا كه رساندن حلال ضايعاتي به گريد قابل استفاده در صنعت داروسازي هزينه بسيار بالايي مي برد؛ لذا با در نظر گرفتن اينكه حلال بازيافت شده را نمي توان با قيمت خريد اين حلال ها بفروش رسانيد هزينه هاي بازيافت بايد به دقت محاسبه شود. همانطور كه بيان شد ضايعات داروسازي عمدتاً مخلوط حلال هاي آلي هستند كه بسياري از آنها قابليت خالص سازي با تقطير جزء به جزء را بدليل تشكيل آزئوتروپ ندارند؛ همچنين حضور آب در اين ضايعات هزينه آبگيري از حلال ها را هم به جمع هزينه هاي بازيافت مي افزايد. به طور معمول در شركت صنايع شيميايي سبز پارسيان حلال هاي ضايعات داروسازي پس از تبخير فلش تك مرحله اي جهت جداسازي مواد نافرار از حلال هاي آلي به برج تقطير جزء به جزء وارد شده و تا نقطه آزئوتروپ خالص سازي مي شود؛ سپس فرايند هاي شست و شوي نمكي، استخراج حلالي، آبگيري جذبي يا تراوش تبخيري بر روي مواد انجام شده تا خلوص مواد به ميزان قابل قبول براي صنعت مصرف كننده جديد شود. فرضاً در بازيافت ضايعات ايزوپروپيل الكل دارويي، صنعت مصرف كننده حلال بازيافت شده صنعت توليد بنزين صادراتي است كه از ايزوپروپيل الكل به عنوان اكتان افزاي بنزين استفاده مي كند؛ لذا مهمترين استاندارد هايي كه بايد رعايت شوند، ميزان آب ، متانول، آروماتيك، سولفور و مواد نافرار است. ايزوپروپيل الكل ضايعاتي داروسازي بطور معمول ۲% مواد نافرار، ۳۰% آب ،۱۵% متانول و ۵% حلال هاي مختلف همچون استون، ايزوپروپيل استات و… به عنوان ناخالص دارد و حاوي تركيبات سولفوردار و آروماتيك نيست؛ لذا در بازيافت ايزوپروپيل الكل دارويي پس از فرايند تقطير جزء به جزء تا نقطه آزئوتروپ سه گانه آب، متانول و ايزوپروپيل الكل، مهمترين فرايند آبگيري از مخلوط حلال هاست كه با تكنولوژي جذب يا تراوش تبخيري قابل انجام است.